3月15日,Clinical Cancer Research在线发表了我院庄文卓课题组的研究论文“Exosome-Transmitted PSMA3 and PSMA3-AS1 Promotes Proteasome Inhibitors Resistance in Multiple Myeloma”(http://clincancerres.aacrjournals.org/content/25/6/1923.long),该论文报道了骨髓间充质干细胞源exosome PSMA3和lncPSMA3-AS1在多发性骨髓瘤(MM)蛋白酶体抑制剂(PIs)耐药中的作用及机制。

蛋白酶体抑制剂是多发性骨髓瘤患者的首选药,但是,大多数MM患者最终都会出现耐药而导致治疗失败,而耐药机制并不明确。该研究在细胞和动物模型水平,阐明了骨髓间充质干细胞通过exosome运输PSMA3和lncPSMA3-AS1,向骨髓瘤细胞传递耐药信息。研究还发现,MM患者外周血循环外泌体中PSMA3-AS1和PSMA3高表达预示着MM患者的无进展生存期和总体生存期较短。单因素和COX多因素分析结果显示循环外泌体PSMA3-AS1和PSMA3是一个独立的预后因子。将PSMA3-AS1或PSMA3的表达量纳入COX比例风险基础模型后,可以增加ISS分期(ISS分期是判断MM患者预后分期的国际标准)对于预后预测的准确度。因此,本研究揭示了骨髓间充质干细胞 exosome介导骨髓瘤PIs耐药过程的关键节点。尤其是,建立了MM液体活检新方法,从而形成更新的预后分层系统,指导个体化治疗和预后评估,提高MM的精准医疗水平,具有理论和实用双重意义。

  

Figure. A schematic diagram depicting the mechanism of transferring of PSMA3 and PSMA3-AS1 by exosome conferring PIs resistance to MSCs.

近年来,庄文卓课题组致力于研究骨髓瘤细胞和间充质干细胞之间的相互调控作用。以骨髓瘤原位动物模型和临床数据为基础,结合生物信息学、生物统计学多学科交叉综合研究,揭示了长链非编码RNA在骨髓瘤耐药和间充质干细胞成骨中的作用及机制。主要研究成果包括提出骨髓瘤细胞exosome向间充质干细胞传递长链非编码RNARUNX2-AS1 是MM患者间充质干细胞成骨分化障碍的机制之一(Oncogene. 2018 Oct;37(41):5508-5519)。揭示了多个反义非编码RNA通过与其正义链RNA结合,形成双链RNA,从而影响其正义链RNA的剪切或稳定性,在转录水平或转录后水平对基因表达进行调控(Stem Cells. 2018 Oct 23.)。

上述研究與蘇州大學附屬第二醫院血液科李炳宗課題組協作完成,並得到美國阿拉巴馬大學易能君教授在臨床數據統計分析方面的幫助和指導。上述研究成果得到了國家自然基金,江蘇省自然基金和蘇州市科技計劃項目的支持。